管敏鑫教授长期聚焦遗传性耳聋致病机制和临床转化研究，在“973”项目支持下，针对单基因遗传性聋病进行系统性研究，取得了一系列具有国际领先水平的原创成果：在全国范围内建立遗传性聋病样本的收集和整理网络，针对12S rRNA, GJB2，SLC26A4和tRNA^Ser(UCN)等最为常见的遗传性耳聋致聋突变进行了系统的突变筛查，并绘制了这些高频基因的突变频谱，结合突变频谱与高通量测序获得的位点组合中验证筛查覆盖率可达到69.01%；通过新一代测序技术，发现了CEACAM16 、ELMOD3 、WFS1等聋病基因及其致病突变；构建了MYO3A 、SLC26A4 、MYH14等关键聋病基因的小鼠模型，揭示其引发聋病的致病机制；通过不同细胞模型，系统探究了核修饰基因 TRMU A10S 突变与线粒体12S rRNA 1555A>G突变之间相互作用引发聋病的分子致病机制，创新性地阐释了核修饰基因调控遗传异质性的新理论；针对中国耳聋人群中常见的MYO7A和MYO15A基因突变，利用CRISPR/Cas9基因编辑技术，在国际上首次在患者来源的遗传缺陷型诱导多能干细胞（iPSC）中实现遗传矫正，并进一步将矫正后的细胞在体移植到耳聋动物模型中，探索了听觉重建的新途径；构建和完善了核酸质谱芯片、高通量测序、cffDNA-NIPT、cSMART等聋病基因突变的早期筛查技术体系，建立了正常人群的突变携带率，聋儿生育风险预测以及高危人群聋儿生育风险预测模型，为我国耳聋防控工作发挥了示范作用。

该项目推动了我国单基因遗传性疾病的理论和实践创新，为控制遗传性耳聋的发病率，实现优生优育提供了科学基础和技术支撑，符合我国社会和经济发展的重大战略需求。

此次获批项目是临床导向型研发工作，项目汇聚了浙江大学、北京大学第一医院、山东大学、安徽医科大学和武汉纽福斯生物科技有限公司等单位从事出生缺陷、妇产科学、儿科学、遗传学、线粒体生物学和基因治疗领域的基础和临床研究的优势团队，依托“儿童健康与疾病”国家临床医学研究中心、分子生物学国家重点实验室、教育部生殖遗传重点实验室等支撑平台，进一步通过科学理论和核心技术的原创性突破，诠释线粒体功能障碍导致的出生缺陷的致病机制，促进安全、有效、低成本的国产化基因治疗新技术的研发和临床应用，为我国出生缺陷防控提供新的理论基础和技术支撑。

线粒体功能障碍导致的出生缺陷是由线粒体基因（mtDNA）或核基因突变引发的一组重要疾病，危害严重、致病机制复杂，有效治疗手段匮乏，仅能通过补充氧化磷酸化辅助因子、添加呼吸链所需辅酶等常规临床手段减轻患者症状。项目以典型的线粒体功能障碍导致的出生缺陷为对象，构建用于基因治疗的细胞和动物模型，阐明相关基因突变的致病机制和分子调控通路，针对不同的mtDNA和nDNA突变靶点，采用mito-TALEN、核质置换和CRISPR/Cas9等相应的治疗策略进行临床前研究；建立并优化组织特异性基因编辑、线粒体基因精准编辑、核质置换等新技术，进行临床应用前评估；开展基因治疗产品研发，进行临床性试验。项目实施将有利于突破出生缺陷的基因治疗瓶颈问题，为遗传性出生缺陷防控提供理论依据和技术支撑。