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实验室副主任管敏鑫教授课题组在Nucleic Acids Research发表研究成果揭示线粒体tRNA转录缺陷导致原发性高血压的致病新机理
来源:本站原创    访问次数:    更新时间:2019-9-2

        2019年8月28日,生殖遗传教育部重点实验室副主任、浙江大学遗传学研究所管敏鑫教授课题组在国际权威学术期刊《核酸研究》(Nucleic Acids Research)在线发表了线粒体转录机制与母系遗传性原发性高血压的最新研究成果(原文链接:https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkz742/5555676),该研究利用携带线粒体m.4401A>G突变的人脐静脉内皮细胞(Human Umbilical Vein Endothelial Cells, HUVEC)转线粒体细胞系,首次发现了线粒体重链和轻链的非对称性转录机制,为相关疾病与机制研究提供了新的思路。
         高血压分为原发性和继发性,其中原发性高血压占总发病人群的95%,影响着我国逾三亿人口的健康。长期高血压可影响心、脑、肾等器官的功能,最终导致这些器官功能衰竭。原发性高血压病因复杂,可由遗传、环境及其相互作用而致病。在前期研究中,管敏鑫教授在国际上率先多种发现线粒体tRNA基因突变与原发性高血压相关,相关研究成果发表在Circulation Research、Hypertension和Molecular and Cellular Biology等杂志上,引起了心血管医学专家及公众的普遍关注和CNN、BBC、路透社等多家媒体报道。

        本研究始于管敏鑫教授团队对北京地区心血管疾病患者线粒体基因突变的一次大规模筛查研究。在呈母系遗传特征的高血压家系中鉴定出了m.4401A>G突变,研究团队确认其为高血压发生的危险因素之一,但其致病机理尚不明确。有趣的是,该突变恰巧位于线粒体转录重链的tRNAMet和转录轻链的tRNAGln基因之间。因此,团队成员构建了携带m.4401A>G突变的HUVEC转线粒体细胞系,通过系统的生物化学方法分析,首次阐明了轻重链的非对称性转录机制:m.4401A>G突变位于轻链转录子前体的末端(tRNAGln 5’端),影响轻链全部8个tRNA及ND6的转录,同时该突变也位于重链转录子前体的前端(tRNAMet 5’端),却仅影响tRNAMet的剪切,不影响其他13个tRNA、12个mRNA和2个rRNA的转录。形象地来说,我们可以将转录子比作放在口袋中的珍珠项链,当把这串项链拿出时,可以每露出一颗珍珠便将其剪下(重链),也可以将整串项链拿出后从头剪下(轻链)。
 

        研究结果显示,m.4401A>G突变影响了整条线粒体轻链转录本的表达,进而导致线粒体蛋白水平降低,以及活性氧的增加。线粒体功能缺陷最终导致内皮细胞凋亡水平增高,迁移能力和成血管能力的降低,诱发血管内皮功能紊乱,这正是高血压发生的重要致病原因。本研究从分子和细胞层面系统探讨了m.4401A>G突变在原发性高血压中的分子机制,为相关疾病的机制研究与精准诊疗提供了新视角和新思路。
        该研究获得国家自然科学基金和科技部重点研发计划等项目的支持。浙江大学医学院附属儿童医院赵晓旭为本文的第一作者,浙江大学遗传学研究所管敏鑫教授和蒋萍萍教授为本文通讯作者。

  

本页更新于2019-9-2 19:32:15
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